组织透明化技术在肿瘤微环境研究领域的应用与潜在价值

肿瘤是一种全身性、系统性疾病，是机体新陈代谢、炎症反应、免疫反应和神经浸润等一系列生理过程整体平衡失调的结果[1,2]。其中实体肿瘤的生长处在一种称之为肿瘤微环境（Tumor microenvironment, TME）的局部环境中，其作用是促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移等生物学行为。TME的组成成分复杂，除肿瘤细胞外，主要包括浸润的免疫细胞（Immune cell, IC）、肿瘤相关的成纤维细胞（Cancer associate fibroblasts,CAFs）和内皮细胞等细胞[3]。同时，细胞外基质（Extracellular matrix,ECM）也是维持TME构成、参与各个细胞之间沟通交流的重要组成部分[4]。肿瘤细胞与TME是相互依存、相互促进、相互拮抗、相互斗争的关系，因此明确完整肿瘤组织中TME各个组分的组成形式与空间分布，是探究肿瘤发生发展规律、开拓肿瘤治疗靶点的重要研究方向之一。
传统肿瘤组织分析依靠2D的组织切片，难以提供各个种类的细胞在整个立体组织中分布的信息。因此，需要一种无偏差的全肿瘤组织分析手段获得肿瘤的病理分子信息，以免读片遗漏造成假阴性的读取结果。全组织透明化及3D成像是一种可以探究组织内部结构与细胞空间关系的技术，在胚胎生物学、再生生物学、组织3D打印，尤其是肿瘤生物学等诸多领域有巨大的前景和应用潜力。目前已有多项报道3D组织透明化与成像技术在TME研究中的应用。
Cuccarese等人成功地将该技术应用在注射肿瘤细胞建模的肺腺癌模型上，将TME中肿瘤边界、浸润的肿瘤相关巨噬细胞（Tumor associate macrophages, TAMs）以及脉管系统进行可视化成像，分析TAMs在不同肿瘤灶中的浸润情况，发现纳米治疗药物运输效率与TAMs的异质性分布相关[5]。
全组织透明化及3D成像不仅可以实现全组织的可视化，也可以与其他生物学技术进行组合使用，进而可以结合多种技术的优势深入分析肿瘤组织的全面信息。Rios等人通过标记不同肿瘤细胞亚群并结合RNA测序，探索乳腺癌肿瘤发生的细胞动力学，建立了快速、大规模的单细胞分辨率三维成像流程，可用来研究肿瘤异质性与EMT发生的潜在机制[6]。

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